La conquista dell'Egitto da parte di Alessandro Magno fu piuttosto rapida e facile: infatti il satrapo Mazace gli consegnò l'Egitto senza opporre resistenza. Salutato come un liberatore dalla popolazione che aveva mal sopportato la dominazione persiana, Alessandro assunse i titoli regali tradizionali e si recò poi al santuario del dio Ammone, nel deserto, dove venne riconosciuto dai sacerdoti come figlio del dio; nel 332 a.C. alla foce del Nilo fondò una città che da lui prese il nome di Alessandria, che in pochi anni diventò il più importante centro culturale dell'età ellenistica.
Alessandro affidò a Cleomene di Naucrati e al generale Tolomeo il governo del paese: alla morte di Alessandro nel 323 a.C. questi si fece assegnare la satrapia dell'Egitto, che governò secondo gli accordi fra i diadochi. Nel 305 a.C., al termine delle lotte che opposero i successori di Alessandro, assunse il titolo regale e l'epiteto di Sotere ("Salvatore"), fondando la dinastia dei Tolomei o Lagidi.
L'Egitto tolemaico divenne una delle grandi potenze del mondo ellenistico ed estese il proprio dominio su parti della Siria, dell'Asia Minore, di Cipro, della Libia e della Fenicia; inoltre i Tolomei svilupparono gli scambi commerciali, favorendo anche l'insediamento di greci nel paese. La nuova città di Alessandria divenne un centro culturale assai importante, grazie soprattutto alla sapiente politica culturale di Tolomeo II Filadelfo, che ospitò molti intellettuali greci alla sua corte e ampliò la famosa biblioteca, fatta erigere dal padre.
Tuttavia, con la fine del III secolo (regni di Tolomeo III Evergete e di Tolomeo IV Filopatore) cominciarono a evidenziarsi alcuni elementi di decadenza sia economica che politica, aggravata dalla lunga serie di ribellioni interne e dalla perdita di gran parte dei territori al di fuori dell'Egitto. Sotto il regno di Tolomeo VI, nel 169 a.C. l'Egitto fu invaso da Antioco IV Epifane di Siria: i romani, tuttavia, obbligarono Antioco a lasciare la regione, il cui controllo fu a quel punto diviso tra Tolomeo VI e il fratello minore Tolomeo VIII, che alla morte del primo assunse i pieni poteri (145 a.C.).
I successivi sovrani della dinastia riuscirono a conservare la prosperità e il prestigio del regno, pur continuando a perdere territori a favore di Roma. L'Egitto, infatti, nel corso del I secolo a.C. entrò nell'orbita politica romana: dopo la battaglia di Farsalo nel 48 a.C., Pompeo sconfitto si rifugiò in Egitto, dove Tolomeo XIII lo fece uccidere per accattivarsi la simpatie di Giulio Cesare. Ma Cesare, giunto in Egitto, affidò il regno a Cleopatra che fu l'ultima grande sovrana della dinastia tolemaica; seguirono disordini interni che culminarono con l'uccisione di Tolomeo XIII.